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申博bet导航:多发性硬化症患者的脑脊液为潜在的治疗策略提供了新线索

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多发性硬化症(MS)是一种神经退行性疾病,可采取两种基本形式,即复发缓解型MS(RMMS)和临床缓解期,MS复发型MS表现为临床缓解期,其特征是持续恶化而无缓解。有一些方法可以帮助管理RRMS,但是治疗进行性MS则更具挑战性。通过研究MS患者的脑脊液(CSF)对小鼠神经元线粒体的作用,美国研究人员现已确定了一种生物学机制,该机制最终可以帮助开发针对疾病进展形式的新治疗策略。

这项研究的主要研究者Patrizia Casaccia说:“由于大脑被CSF浸洗,我们问是否用复发/缓解或进行性疾病病程的MS患者的CSF治疗培养的神经元是否会对神经元线粒体功能产生不同的影响,”博士,研究生中心爱因斯坦生物学教授,纽约城市大学研究生中心高级科学研究中心(ASRC)和西奈山伊坎医学院的神经科学计划创始主任。“我们发现神经元线粒体的形状及其产生能量的能力存在巨大差异。”

Casaccia和他的同事在一篇名为“ 多发性硬化症中脑脊液药物性神经变性的代谢观点 ”的论文中在大脑中报告了他们的发现。

MS影响全球超过250万人,其特征是破坏了围绕神经细胞的髓鞘。RRMS是MS的最常见形式,约有85%的患者受到影响,这些患者表现出具有临床症状的脱髓鞘性炎症发作,随后出现临床缓解期。患有原发性进行性MS的患者中有15%表现出进行性神经功能恶化,无临床缓解期。大约50%的RRMS患者最终也会发展为进行性疾病。

作者指出,尽管已经批准了可以帮助减轻RRMS特征的炎症的免疫调节药物,但“进行性MS由于神经退行性疾病而致残,而CNS固有的炎症却更加难以管理。” MS领域最大的挑战之一仍然是疾病神经退行性成分的治疗管理。这很可能是由于疾病进展的分子机制难以捉摸,这排除了有效治疗靶标的潜在定义。”

先前在动物中的研究表明,神经细胞中线粒体功能障碍可能是进行性MS的特征,但该过程的潜在分子机制尚不清楚。为了更详细地了解这一点,Casaccia和同事调查了用人类RRMS患者或进行性MS患者的CSF治疗大鼠神经元是否有任何差异作用。

研究人员在功能和代谢方面对15例RRMS患者和29例进行性MS患者的CSF样品进行了表征,并将活培养的大鼠神经元暴露于样品中。使用实时共聚焦成像的延时录像直接记录了对神经元的任何影响。线粒体示踪剂用于可视化线粒体的任何变化。视频显示了两种不同的CSF样本类型之间的重要区别。进行性MS患者暴露于CSF的线粒体变得更加细长并融合在一起。研究小组报告说:“值得注意的是,我们检测到这些细胞器大量伸长,仅在暴露于CSF的神经元培养物中合并形成管状网络。”

进一步的生化测试表明,拉长的线粒体也没有功能,因此产生能量的能力较弱,最终导致神经元细胞死亡。Casaccia说:“我们发现神经元线粒体的形状及其产生能量的能力存在巨大差异。” “仅进展期MS患者接触CSF会导致神经元线粒体融合并延长,同时使他们无法产生能量。”

先前的研究表明,当能量需求增加或可用葡萄糖减少时,线粒体会伸长以试图为细胞产生更多的能量。为了尝试发现进行性MS的CSF中可能触发该伸长反应的分子,研究小组首先通过加热样品破坏了样品中的任何蛋白质,然后在大鼠神经元上重新测试了经过热处理的样品。有趣的是,进行性患者的脑脊液仍对线粒体伸长产生“显着影响”,研究人员称其“排除了蛋白质成分的潜在作用”。

然后,他们对RRMS患者和进行性MS患者的CSF中的脂质成分进行了分析,发现进行性MS CSF中神经酰胺,尤其是神经酰胺C24的水平升高。这组作者指出,神经酰胺是鞘脂,以前与MS有关。

值得注意的是,将大鼠神经元暴露于神经酰胺会导致线粒体伸长与进行性MS CSF暴露相同。Casaccia实验室的研究助理,该研究的第一作者,作者Maureen Wentling博士说:“当我们将培养的神??经元暴露于神经酰胺时,会引起由进行性MS患者暴露于CSF引起的相同变化。”

在低或高葡萄糖条件下,暴露于神经酰胺的培养神经元的进一步研究表明,该处理会损害ATP的产生。研究人员说:“……神经酰胺的存在会干扰呼吸链复合物的功能,从而使它们失去功能。” “神经元试图通过上调葡萄糖转运蛋白和将精力充沛的反应重新定向到糖酵解来弥补这种能量不足,以试图满足代谢需求,从长远来看,这被证明是无效的,并导致神经毒性。”

“……我们进一步发现神经酰胺通过作用于两种细胞机制来诱导神经元损伤,”温特林补充说。“一方面,神经酰胺通过直接破坏线粒体而损害神经元产生能量的能力。另一方面,他们还迫使神经元更快地摄取葡萄糖,以试图为细胞提供能量。”

通过向神经元补充葡萄糖或乳酸可以降低CSF对培养的神经元的神经毒性作用。尽管这种方法不能作为一种可持续的治疗策略,但研究结果可能有助于研究人员开发新的方法来保护进展性MS患者的线粒体,而CSF中的神经酰胺可能代表神经退行性变的潜在生物标志物。研究人员总结说:“这些数据共同表明,在培养的神经元中,进行性患者的脑脊液会诱发“虚拟低血糖症”,并提出了关键的时间窗干预措施,以挽救潜在的MS患者神经退行性神经元生物能代谢障碍。” 。

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